El riesgo de los genes marcadores de resistencia a antibióticos en las plantas modificadas genéticamente

Contexto

Los usos actuales de los genes de resistencia a antibióticos como genes marcadores en plantas genéticamente modificadas (GM) han sido revisados y aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) de EE.UU. y se han incorporado en numerosas evaluaciones de seguridad de los cultivos transgénicos a nivel mundial. El tema de la seguridad de los genes de resistencia a antibióticos ha sido objeto de dos evaluaciones anteriores por parte de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (European Food Safety Authority, EFSA): (1) el documento de opinión científica de abril de 2004 sobre el uso de los genes marcadores de resistencia a antibióticos (GMRA) en las plantas modificadas genéticamente y, (2) la declaración científica de marzo de 2007, sobre el uso seguro del GMRA nptII en las plantas GM a raíz de un documento de opinión de la Agencia Europea de Medicamentos (European Medicines Agency, EMEA). En 2009, la EFSA emitió un nuevo Documento de Opinión Consolidada sobre este tema, el cual aclaró, revisó y reforzó las posiciones de evaluación anteriores.

Teniendo en cuenta el número pendientes de solicitudes o renovaciones relativas a las plantas GM que contienen un GMRA y las plantas GM ya puestas en el mercado, es importante evitar cualquier ambigüedad sobre este asunto.

Preocupación

La principal preocupación relacionada con la presencia de los GMRA en las plantas GM se puede expresar de la siguiente manera: los GMRA (utilizados para la detección fácil de las células –vegetales- transformadas y que se encuentran presentes en la planta GM final) pueden ser transferidos a las bacterias de los consumidores, lo cual posteriormente puede interferir con la terapia antimicrobiana, conduciendo así a una reducción en las opciones de tratamiento para el control de las enfermedades infecciosas. Aunque la transferencia de un gen intacto y funcional no se ha demostrado, esto podría ocurrir teóricamente ya sea en los campos donde se cultivan las plantas GM o en el tracto intestinal cuando las porciones de la planta GM se consumen como alimentos o piensos.

Conclusión Resumida

El riesgo para la salud humana y el medio ambiente asociados con la comercialización de plantas modificadas genéticamente que contiene GMRA es insignificante.

Mensajes clave

Datos Científicos
La transferencia de un GMRA de una bacteria a otra bacteria es altamente probable

  • Las bacterias tienen la capacidad de intercambiar su información genética dentro de poblaciones bacterianas (dentro y entre especies). Los GMRA están presentes naturalmente en las bacterias, y estaban presentes mucho antes de que los seres humanos comenzaran a usar los antibióticos para combatir las infecciones bacterianas;
  • La resistencia a los antibióticos está genéticamente codificada y existen varios mecanismos de acción que confieren resistencia a un antibiótico determinado, tales como las "bombas de flujo" (que eliminan antibióticos de la célula), enzimas modificadoras o degradadoras de antibióticos (del tipo utilizado en las plantas transgénicas), y la reducción de la capacidad de unión de los antibióticos a sus dianas celulares;
  • Los GMRA en las bacterias están frecuentemente ubicados en elementos genéticos móviles (plásmidos o transposones), lo cual aumenta la probabilidad de transferencia horizontal de genes (THG). Además, las altas tasas de mutación dan soporte a la prevalencia de las tasas de resistencia natural de las bacterias;
  • La THG entre las bacterias se encuentra enormemente potenciada bajo condiciones de selección. Los entornos con presencia de antibióticos producirán tasas más altas de bacterias resistentes ya que habrá selección de las bacterias que contienen un GMRA. Esto se produce independientemente de la presencia de plantas transgénicas que contengan GMRA.
  • En ausencia de antibióticos, no hay presión de selección y la prevalencia de poblaciones bacterianas resistentes a antibióticos en el medio ambiente será baja.
  • Aunque variable, la prevalencia de resistencia a antibióticos en las bacterias naturales es alta, especialmente en comparación con la tasa de transferencia de las plantas a las bacterias, la cual nunca se ha demostrado que pueda producirse en un entorno natural;
  • Se utilizaron dos criterios para orientar la elección inicial de los GMRA utilizados en las plantas transgénicas: su alta incidencia en la naturaleza, y el hecho de que confieren resistencia a los antibióticos de uso limitado en la medicina clínica. Los GMRA actualmente presentes en las plantas GM en general cumplen con ambos criterios.
    • nptII
      • nptII está presente en diversos transposones y plásmidos y la resistencia a los antibióticos inactivados por nptII es común (debido a nptII y a otros factores de resistencia).
      • nptII tiene poco o ningún impacto en los usos críticos de los antibióticos. nptII afecta a los siguientes antibióticos:
      • Kanamicina: importante en el tratamiento de la tuberculosis. Sin embargo, la resistencia clínica de la tuberculosis está mediada por mutaciones puntuales cromosómicas. Por lo tanto, nptII no desempeña ningún rol en esta resistencia.
        Neomicina: uso tópico en concentraciones extremadamente altas, donde la resistencia conferida por nptII no resulta relevante.
        Gentamicina (Gm): nptII sólo inactiva Gm-B, mientras que la gentamicina disponible en el mercado es una mezcla de Gm-A y Gm-C.
        Geneticina: no es de uso clínico.

    • aadA
      • aadA está presente en diversos transposones y plásmidos
      • Efectos de aadA sobre el uso de antibióticos:
      • Estreptomicina: de uso poco frecuente para el tratamiento de la gonorrea. La resistencia clínica está mediada principalmente por mutaciones. Por lo tanto, aadA tiene un rol insignificante en la resistencia. Espectinomicina: de uso clínico limitado.

La transferencia significativa (transferencia de un gen intacto y funcional en un ambiente no estéril real) de un GMRA desde una planta a una bacteria es muy poco probable

  • La THG desde las plantas hacia las bacterias nunca se ha demostrado en un entorno natural y es generalmente reconocida como un proceso muy raro.
  • Las principales barreras para que ocurra la THG de las plantas a las bacterias incluyen:
    • El ADN libre en el medio ambiente es inestable, lo cual da como resultado una ausencia relativa en el medio ambiente de moléculas de ADN largas y estables que contengan la secuencia de un GMRA completa.
    • Todo ADN que codifica un GMRA para ser tomado por las células bacterianas debe competir con otros fragmentos de ADN genómico vegetal y cualquier otro ADN en el ambiente. Dado que los GMRA representan sólo una pequeña porción del genoma de la planta (mucho menos del 1%), esta competencia es un impedimento para la transferencia;
    • La transferencia demostrable en el laboratorio requiere condiciones muy específicas y no se puede demostrar si estas no se cumplen:
      • Una copia dañada o incompleta del GMRA ya debe estar presente en la bacteria receptora (recombinación homóloga);
      • El medio ambiente debe ser estéril (libre de bacterias distintas de la cepa experimental de destino)
      • Los antibióticos deben estar presentes para crear un ambiente selectivo (presión de selección).
    • Se necesitan secuencias reguladoras bacterianas para obtener la expresión estable de la proteína codificada por el GMRA. La secuencia codificante del GMRA se encuentra generalmente bajo el control de una secuencia reguladora vegetal que funciona muy pobremente, en caso de funcionar, en la célula bacteriana.
  • La tasa de transferencia desde las plantas hacia las bacterias (que es lo suficientemente baja como para nunca haber sido demostrada en el medio natural) es claramente mucho menor que la probabilidad de transferencia de genes entre bacterias o la probabilidad de que una bacteria se vuelva resistente por mutación.

Conclusiones

  • La resistencia a antibióticos se encuentra generalizada en las poblaciones de bacterias, favorecida por el intercambio de plásmidos y de otros determinantes de resistencia, así como por altas tasas de mutación. Mediante el proceso de transferencia horizontal de genes, todas las bacterias en un ambiente determinado tienen acceso al mismo conjunto virtual de genes constituido por los genomas de las bacterias individuales (que son una fuente natural de GMRA). Ejemplo de ello es la aparición de cepas bacterianas con resistencias a múltiples medicamentos en situaciones clínicas durante los últimos 50 años, lo cual ocurrió en ausencia de cualquier planta GM que contenga un GMRA.
  • La pregunta crítica es si la comercialización de plantas modificadas genéticamente que contienen un GMRA dará lugar a un aumento de la resistencia a los antibióticos en las poblaciones de bacterias como resultado de la transferencia horizontal de genes.
  • Todo riesgo debe evaluarse en relación a los determinantes de resistencia que ya están presente en las poblaciones bacterianas y a la tasa a la cual dicha resistencia se puede transferir entre las bacterias o surgir por mutación.
  • Basándose en la información anterior, podemos ofrecer las siguientes respuestas a las preguntas sobre el riesgo:
    1.  la frecuencia de THG de las plantas a las bacterias es extremadamente baja, si es que se produce;
    2.  el impacto biológico de una posible transferencia es mínimo, dadas las altas tasas de resistencia natural y la facilidad con que se intercambian los factores determinantes de resistencia entre las bacterias.

Referencias

  • EFSA. 2007. Opinion of Scientific Panel on Genetically Modified Organisms on the Use of Antibiotic Resistance Genes as Marker Genes in Genetically Modified Plants. June 2007: 1-7.
  • Goldstein, D., Tinland, B., Gilbertson, L., Staub, J., Bannon, G., Goodman, R., McCoy, R., Silvanovich, A. 2005. Human Safety and GM Plants: A Review of Antibiotic Resistance Markers and Future Transformation Selection Technologies. Journal of Applied Microbiology. 99: 7-23.
  • EFSA GMO and BIOHAZ Units. 2009. Consolidated Presentation of the Joint Scientific Opinion of the GMO and BIOHAZ Panels on the “Use of Antibiotic Resistance Genes as Marker Genes in Genetically Modified Plants” and the Scientific Opinion of the GMO Panel on “Consequences of the Opinion on the Use of Antibiotic Resistance Genes as Marker Genes in Genetically Modified Plants on Previous EFSA Assessments of Individual GM Plants”. EFSA-Q-2009-00589 and EFSA-Q-2009-00593: 107 pages